撰文者/林珀丞 莊明熙
2015年10月，開發細胞治療產品的Cellectis公司宣布，在GMP （Good Manufacturing Practice）環境下，完成了3個批次的免疫細胞量化生產。該新聞宣布後，巴黎交易所的Cellectis股票隨即上漲20%。這現象充分顯現出商業化生產程序在細胞療法的競爭中發揮著關鍵作用。
1968年，Gatti研究團隊應用骨髓移植技術，成功治療了一例嚴重複合型免疫缺乏症（Severe combined immuno-deficiency, SCID）患者，從而開啟了幹細胞在醫學上的應用之門1。2009年，Cartier研究團隊透過抽取大腦白質退化症（adrenoleukodystrophy, ALD）病人的血液幹細胞，利用病毒運載目標基因，對病患幹細胞內致病基因進行矯正，接著把矯正後幹細胞注射回病人體內的治療，治療效果令人相當滿意2。2013年，Grupp研究團隊發表了首次以嵌合抗原受體修飾性T細胞（chimeric antigen receptor–modified T cells, CAR-T）治療急性淋巴細胞白血病（Acute Lymphoid Leukemia）的一期臨床試驗結果，藉由收集病人自身的T細胞，再以病毒技術重新編程T細胞成為CART細胞，回輸到病人體內的CART細胞將能辨識並攻擊癌細胞，治療至今3年，病人依然存活且無癌細胞復發3。2015年，國璽幹細胞公司 (註1)提出台灣首例經體外擴增的自體幹細胞治療產品GXHPC1，已完成臨床試驗審查（investigational new drug, IND），正在進行肝硬化疾病的臨床試驗當中4，緊跟著另一個自體幹細胞治療產品GXNPC1，也已完成審查，準備在2016年開始進行腦中風疾病的人體臨床試驗。
當傳統醫學技術無法治療新興疾病或老化疾病所帶來之各種醫療需求時，人體細胞應用於治療成為全球關注的新寵兒。以細胞治療細胞的觀念過往就已經存在，但當需求日益增加，為求安全、有效、穩定，已非是能以“醫療技術”的手法來進行看待，而是必須以“醫療產品”的思維提出全方位的創新政策。人類細胞治療產品（human cell therapy products），係指使用取自人類自體（autologous）或同種異體（allogeneic）的細胞，經過處理後施用於病人，以達到疾病治療或預防的目的5。人類細胞治療產品，不僅衝擊法規環境的認知，對於藥品的製造管理也是一大挑戰。
細胞療法涵蓋領域相當廣泛，世界各國也正積極投入期望能取得領先的地位，這當中法規政策的層面是影響最大的。目前如歐、美、韓等國起步較早，對於人類細胞治療產品的相關規範已經成型，因此已陸續推出相關產品上市。日本自2012年諾貝爾獎之後(註2)，於誘導性多功能幹細胞（induced pluripotent stem cells, iPSCs）取得全球領導地位，也因此促進日本在細胞療法的法規上有重大變革。日本修訂藥事法且新增再生醫療法，已於2013年提交國會審查並於2014年開始實施。修訂過後的日本藥事法，針對細胞治療產品，有別於傳統藥物需經臨床一、二、三期之後才能申請上市，新法提出細胞治療產品完成一期臨床試驗，確保產品安全性之後，即可取得條件式核准上市，期限為七年，在這七年內持續完成安全性及有效性的研究文件，即可再進一步取得充分核准的資格。此新法在充分理解細胞治療產品的特性下，做了最大的放寬，這個方式大量縮減了細胞治療產品試驗及審核時間，降低廠商開發成本，縮短病患等待時間，促進周邊產業發展，最終加速日本細胞醫療的快速進步。
台灣於2011年開始將細胞治療相關療法視為細胞治療產品，不再以醫療技術管理，也因此促進國內幹細胞公司將幹細胞應用於新藥開發。國璽幹細胞公司於2010年已投入幹細胞新藥開發，二項細胞治療產品GXHPC1、 GXNPC1皆已完成IND審查，並通過經濟部審定為「生技新藥公司」的資格認定。期間，食品藥物管理署（TFDA）為因應細胞治療研究之發展，於2014年8月8日成立「再生醫學諮議小組」，邀集國內細胞研究之專家學者，以國人健康與安全前提下，協助台灣細胞治療法規諮詢及臨床試驗審查6，首先於2014年9月17日正式公告通過「人類細胞治療產品臨床試驗申請作業與審查基準」5（簡稱人類細胞治療產品臨床試驗基準），做為我國細胞治療產品之管理基礎，接著於2015年7月13日公告「人類細胞治療產品查驗登記審查基準」6，做為我國細胞治療產品上市前的審查準則7。
美國總統於2015 年初發表的國情咨文演說，首度表示將運用人類基因體計畫成果為基礎，進一步推動「精準醫療計畫」(precision medicine initiative)，規劃建構個人基因資料庫，利用個人化基因資訊，進行疾病藥物開發，個人化醫療的時代就此展開，細胞療法也順勢成為新一代醫療的關鍵藥物開發標的。
根據ClinicalTrials.gov（https://clinicaltrials.gov/ct2/home）資料，截至2015年初，全球總共有373個細胞療法的臨床試驗正在進行當中，細胞療法的關鍵「細胞」由它的提供者（donor）及接受者（recipient）是自身或他人，可分成自體（autologous）或同種異體（allogeneic）的細胞，目前在全球臨床的使用上各為自體60％（224/373）與同種異體32％（119/373）。這兩種類型的細胞治療產品各有其需求，其當前技術優勢與面臨的挑戰如下表一所示。
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自體（autologous） |
同種異體（allogeneic） |
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技術優勢 |
無免疫排斥風險 |
分攤生產管理成本 |
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無疾病感染風險 |
可快速取得產品 |
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貼近個人化醫療 |
時間配合彈性大 |
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面臨挑戰 |
客製化產品成本高 |
有免疫排斥風險 |
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無法立即取得產品 |
有疾病傳播風險 |
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需配合細胞生產時間 |
無法貼近個人需求 |
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產品品質的穩定 |
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產品的效期保存 |
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依據食品藥物管理署（TFDA）統計，台灣於2014年共計有10件細胞療法的臨床試驗申請，其中細胞治療產品委外生產的就佔了8件，由此看出，目前細胞療法已不同於以往，生產細胞的工作已有商業化的趨勢。在臨床試驗的過程當中，因使用的族群人數有限，上述的問題皆還可以以大量的資金成本來克服，但是一旦臨床試驗結束準備上市時，若仍無法妥善的克服上述問題，將會限制未來細胞治療產品的實際應用與發展。本文一開始所舉的例子，就是在說明商業化生產程序，對細胞治療產業的重要性。
細胞療法如何實現商業化？生產能力，由其是商業化生產（俗稱的量產）是必須先具備的。商業化生產，首先必須要做到品質的基本要求---均一性和穩定性。細胞治療產品由於原料是活細胞，在本質上就具備有多樣性及不穩定性，在製程管理上挑戰了以往對藥物製造的既有認知；此外，由於細胞是活體，現有的滅菌技術皆不適用於細胞產品，因此必須在製造過程全程以無菌製程生產，當中一個環節出差錯，產品當下就是無法再被使用。細胞在生產過程當中，除了管制細菌汙染物侵入外，在操作過程當中遺傳物質的穩定性、細胞生物特性、外源因子影響、細胞的活性、效力評價等…。
有鑑於此，TFDA公告的「人類細胞治療產品查驗登記審查基準」6，於第二章品質與製造管控中即明確要求：「申請查驗登記的人類細胞治療產品，其細胞或組織檢體的採集和製造，須符合優良組織操作規範（Good Tissue Practice, GTP），以及藥品優良製造準則之西藥藥品優良製造規範（Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme Good Manufacturing Practice, PIC/S GMP）」6。在現行法規的規範下，細胞療法漸漸已經有商業化的趨勢。具備有合乎法規且專業製造能力的生技新藥公司，已經在商業化的過程中扮演關鍵的角色。
參考文獻
註1：國璽幹細胞是以開發幹細胞藥物的生技新藥公司，於2010年10月由科技部（原：國科會）審核通過，在新竹生物醫學園區建置研發中心，2012年2月通過經濟部審核為幹細胞生技新藥公司，目前有『GXHPC1；適應症：肝硬化』及『GXNPC1；適應症：腦中風』兩個新藥案通過衛生福利部人體臨床試驗審查，獲准執行。
註2：2012諾貝爾生理醫學獎於10月8日揭曉，由英國科學家戈登（John B. Gurdon）與日本科學家（Shinya Yamanaka）山中伸彌共同獲獎，兩位學者的研究發現已經分化的體細胞可經誘導成為具有分化潛力的多能幹細胞，改變人類對於細胞分化與生物體發育的認識。